Ces maladies sont provoquées par des protéines qui s’agrègent : Aβ pour la maladie d’Alzheimer, α-synucléine pour la maladie de Parkinson, l’amyline pour le diabète de type II, et d’autres encore dans la maladie de Charcot ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Ces protéines appartiennent à la catégorie des protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs), qui ne possèdent pas de structure 3D stable, ce qui les rend difficiles à cibler. Les IDPs représentent 50 % des protéines humaines. Elles peuvent s’assembler de différentes manières, sous forme d’oligomères, de fibres et de plaques amyloïdes. Parmi ces structures, les oligomères sont les formes les plus toxiques et celles qui apparaissent le plus précocement au cours de la pathogénèse.
Ces oligomères, soit préformés, soit assemblés dans la membrane à partir de monomères insérés, y créent des pores. Dans les deux cas, la formation du pore dépend d’une interaction initiale avec les gangliosides, des lipides concentrés dans des domaines particuliers de la membrane plasmique appelés « rafts », comme le montre la vidéo ci-dessous. Ces pores, appelés « pores amyloïdes », sont perméables au calcium. Les ions Ca2+ s’accumulent alors dans la cellule, déclenchant une cascade toxique qui provoque la mort cellulaire.
Ce mécanisme est commun à de nombreuses maladies impliquant des IDPs. Les gangliosides étant une cible privilégiée des IDPs impliquées dans la formation des pores amyloïdes, AmyPore est la première biotech à cibler les gangliosides.
Nos chercheurs, grâce à leur expertise et à leur connaissance de la composition des membranes cellulaires, ont élucidé le code biologique qui contrôle la formation de ces pores amyloïdes. Ils ont ainsi pu modéliser, à l’échelle atomique, le processus commun et complet de formation des pores amyloïdes des protéines Aβ, pour la maladie d’Alzheimer, et α-synucléine, pour la maladie de Parkinson.
L’entrée massive et permanente d’ions Ca2+ déclenche une cascade neurotoxique dans laquelle on retrouve les marqueurs classiques de ces maladies : l’hyperphosphorylation de la protéine Tau et le stress oxydatif mitochondrial. À terme, les cellules subissent des dérèglements fonctionnels majeurs aboutissant à leur dégénérescence, puis à la mort cellulaire.
Les chercheurs d’AmyPore ont découvert cette étape essentielle, commune aux deux pathologies. Chez de nombreux patients, les pathologies Aβ et α-synucléine coexistent : cibler leur mécanisme commun permet d’agir sur les deux à la fois.
À l’heure actuelle, AmyPore est la seule société dont la molécule empêche la formation des pores amyloïdes : AmyP53, son premier peptide adaptatif au mécanisme d’action révolutionnaire, un véritable « game changer ».
